Sorgt Viagra für ein leistungsfähigeres Gehirn und ein geringeres Demenzrisiko?

Auf der Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen gegen die Alzheimer-Krankheit werfen Wissenschaftler ein weites Netz aus. Eine dieser Expeditionen hat nun Sildenafil, besser bekannt als Viagra, ein Medikament, das häufig zur Behandlung erektiler Dysfunktion eingesetzt wird, in die Finger bekommen. In der Fachzeitschrift Nature Aging vom 6. Dezember beschreiben Forscher um Feixiong Cheng von der Cleveland Clinic in Ohio, wie ihre netzwerkbasierte Analyse von Alzheimer-Genen 1608 zugelassene Medikamente nach möglichen Verbindungen zur Amyloid- und Tau-Pathologie durchforstet hat. Ein Top-Treffer war Sildenafil, ein Phosphodiesterase-5-Hemmer, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet.

Frühere Daten von Nagetieren zeigten, dass Sildenafil die Tauopathie verringern und das Gedächtnis verbessern kann, und die Autoren berichten nun, dass es p-tau in kultivierten menschlichen Neuronen senkt. Bei der Analyse der Krankenakten von mehreren Millionen Menschen stellten sie fest, dass die Einnahme von Sildenafil mit einem um 69 Prozent geringeren Alzheimer-Risiko korreliert.

Cheng ist der Ansicht, dass diese Daten die Erprobung von Sildenafil in einer klinischen Studie rechtfertigen, und plant eine Phase-2-Studie bei Patienten mit Alzheimer im Frühstadium.

Andere stimmten zu. “Meiner Meinung nach ist es mit diesen Ergebnissen zwingend erforderlich, eine klinische Studie zu starten”, schrieb Ana García-Osta von der Universität von Navarra in Pamplona, Spanien, an Alzforum. David Knopman von der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, lobte unterdessen die Methodik. “Ich war sehr beeindruckt von der kreativen und zielgerichteten Herangehensweise an eine netzwerkbasierte Analyse zur Identifizierung neuer Medikamente für weitere Studien bei Demenz”.

Endophänotypen für die Medikamentenentdeckung

In den letzten zehn Jahren sind Netzwerkansätze populär geworden, da Förderorganisationen systematische Erhebungen der molekularen Veränderungen, die während der Neurodegeneration auftreten, als Möglichkeit zur Identifizierung neuer Arzneimittelkandidaten gefördert haben (Webinar vom Mai 2013; News vom Februar 2015). Insbesondere sind Cheng und Kollegen daran interessiert, Netzwerkanalysen von Krankheitsgenen mit denen von Zielwirkungen von Medikamenten abzugleichen, um auf diese Weise Medikamente zu identifizieren, die für neue Anwendungen umgewidmet werden können (Cheng et al., 2018; Cheng et al., 2019).

Um die Alzheimer-Krankheit anzugehen, haben die Erstautoren Jiansong Fang und Yadi Zhou von der Cleveland Clinic, Pengyue Zhang von der Indiana University in Indianapolis und Chien-Wei Chiang von der Ohio State University in Columbus eine Liste von 144 Genen zusammengestellt, die mit der Amyloid- oder Tau-Pathologie verbunden sind. Sie kombinierten diese genetischen Daten mit transkriptomischen und proteomischen Daten aus Amyloidose- und Tauopathie-Mausmodellen, um AD-“Endophänotyp-Krankheitsmodule” zu erstellen. Kurz gesagt handelt es sich dabei um Protein-Interaktionsnetzwerke, die mit der Amyloid- und Tau-Pathologie in Verbindung stehen. Die Autoren erstellten drei Module, die in erster Linie auf genetischen Daten basierten, und 10 Module, die auf proteomischen Daten beruhten.

Als Nächstes suchten die Autoren nach Wechselwirkungen zwischen Proteinen in diesen Endophänotyp-Modulen und den bekannten Zielen der 1.608 Arzneimittel. Die Wechselwirkungen waren in der Regel indirekt. Die Autoren nutzten vorhandene Protein-Protein-Interaktom-Daten, um vorherzusagen, welche Arzneimittelziele nachgelagerte Auswirkungen auf AD-bezogene Proteine in den Modulen haben würden. Sie wählten die Medikamente mit den kürzesten “Pfaden” (d. h. den wenigsten Zwischenstufen) zwischen dem Ziel eines bestimmten Medikaments und den Modulproteinen aus (siehe Abbildung oben). Daraus ergab sich eine Liste von 66 Arzneimittelkandidaten.

Referenzen

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